Neuron 2019-2020年度最佳论文特刊

生命科学

Life science

2012年，我们推出了Neuron 2011年度最佳论文（Best of Neuron 2011），这是首批Cell Press细胞出版社特刊（Best of Cell Press）的重印本之一。现在，我们非常高兴宣布Neuron年度最佳论文系列第九版正式发行！这是我们为纪念Cell Press神经科学周（Neuroscience Week）而准备的特别惊喜。

Neuron每两周出版一期，每年四卷。我们从104-107卷中选择了一些浏览量最高的研究文章和综述，包括2019年最后一个季度和2020年前三个季度。根据读者对文章PDF和全文HTML版本的请求量，我们找出了“访问量最高”的文章；同时，为了让读者更清楚地了解Neuron的广度和范围，我们在挑选特刊文章时也考虑了主题领域的全面性。当然，在给定的时期内，没有一套衡量标准能够真正刻画出“最佳的”研究论文。对于最近发表的研究工作尤其如此，因为大家可能还没有时间充分认识到研究发现的相对重要性。话虽如此，我们相信您仍然会在阅读过程中发现本期特刊内容丰富且令人激动。

本期特刊收录了一篇NeuroView、两篇综述和八篇重点研究文章，这些文章在过去一年中极大地吸引了读者的注意力。本特刊的内容涵盖广泛的神经科学成果，例如一种将源于人类iPSC的小胶质细胞移植到小鼠中以探究这些细胞如何导致疾病的方法、发现罕见的ß1-肾上腺素能受体突变导致人类和小鼠需要的睡眠更少、讨论COVID-19如何影响化学感觉系统的综述，以及分析美国毒品政策为什么存在种族主义倾向的NeuroView。

我们希望您会喜欢阅读这期特刊。您可以通过www.cell.com/bestof在线访问完整的Best of Cell Press最佳论文系列；如果您想了解Neuron独家发布的最新发现，请访问www.cell.com/neuron；如果您想在Cell Press系列期刊中寻找其他与神经科学相关的高质量论文，请访问www.cell.com。如果您想告诉我们您的最新工作或提供反馈，请随时通过[e-mail]与我们联系。我们期待在2021年及未来与您合作！

最后，我们感谢赞助商的慷慨资助，在他们的帮助下，这期重印特刊才得以发布。

Neuron全体编辑团队

目录

·COVID-19与化学感觉：让真正发挥作用的机制得到重视

·行为的生命

·让智能少一点“人工”

·夸大毒品对大脑的有害作用正在将黑人推向死亡

·用于体内研究和操控人类小胶质细胞的嵌合模型开发

·人类中期妊娠阶段新皮层发育的单细胞转录组图谱

·从感觉信心和奖励价值中学习的多巴胺能和前额叶基础

·TREM2在CD33的下游发挥作用，从而在阿尔茨海默病中调节小胶质细胞的病理

·ß1-肾上腺素受体的罕见突变影响睡眠/唤醒行为

·破坏少突胶质细胞生成会损害成年小鼠的记忆巩固

·温热感知的传感编码

COVID-19与化学感觉：让真正发挥作用的机制得到重视

COVID-19的神经系统表现主要是嗅觉或味觉丧失。不伴严重鼻漏或鼻塞的嗅觉丧失发生率很高，这表明，新冠病毒通过不同于地方性流行冠状病毒或其他常见普通感冒病毒的机制靶向化学感觉。在此，我们回顾了最近提出的假说，这些假说可能解释了新冠病毒改变化学感觉过程中涉及的细胞和回路，从而改变知觉的方式及过程。鉴于我们对新冠病毒发病机理的了解十分有限，我们提出了为阐明疾病机制的未来实验方向。此外，该综述主要关注新冠病毒感染对嗅觉系统的影响，相应的研究工作仍在持续进行中，我们着重突出了这些工作可能有助于阐释病毒如何更广泛地改变大脑功能。

行为的生命

神经科学需要行为。然而，要使生物的行为易于理解，但又不抑制大多数（甚至不是全部）与生命相关的条件下，这是一项艰巨的任务。如果动物被视为体现被动刺激与反应的脱离肉体的同一机器时，行为的生命就会消失。在此，我们借用三个生物学原理——物质性、能动性和历史性，阐明了它们对动物行为研究的影响，并通过文献中的各种例子对其进行了说明。我们建议将行为放回特定的情境中，即海德格尔所说的“当下上手状态”，让大脑还原存在于物种特有的身体中的状态，让动物的身体还原存在于这个世界上的状态；通过嵌套的个体发生和系统发生过程标记牛顿时间，即“绝对时间”，从而形成具有自己历史的个体；并用目的和意义的循环回路来补充线性因果关系链和信息加工过程。我们认为，以上述这些方式构想行为对于神经科学来说十分迫切。

让智能少一点“人工”

尽管机器学习取得了巨大进步，但是人工神经网络在推广到新情况方面的能力仍然落后于大脑。即使给予相同的训练数据，学习算法的许多关键特征（例如网络体系结构和学习规则）也会引起一般化的差异。这种共同作用统称为“归纳偏向”，它决定了学习算法或大脑的一般化程度：强大的一般化需要良好的归纳偏向。人工网络使用非特定的偏向，并且经常局限在仅能提供有关训练数据统计信息的模式上，可能无法推广到不同的情境。另一方面，大脑在传感输入发生相对剧烈的变化时，其一般化行为贯穿整个过程中。我们重点介绍了最先进的学习算法与生物大脑相比的一些缺点，并就神经科学如何通过有效约束其表示形式和网络体系结构来指导更好的归纳偏向提出了一些想法。

夸大毒品对大脑的有害作用正在将黑人推向死亡

夸大娱乐性毒品使用对人脑的有害影响为严厉的毒品政策提供了强而有力的支持，而且向来被用于合理化警察对黑人的残暴行径。这种情况导致了极高的黑人监禁率和无数的黑人死亡。在此，为了纠正这种跨世纪的虐待黑人行为，我提出了一些解决办法。

用于体内研究和操控人类小胶质细胞的嵌合模型开发

源于iPSC的小胶质细胞为研究小胶质细胞稳态和疾病相关的炎症反应提供了强大的工具。然而，小胶质细胞对环境高度敏感，如果与大脑分离，则会表现出转录组缺陷。此外，物种特异的遗传变异表明，啮齿动物小胶质细胞不能完全概括人类疾病。为了解决这个问题，我们开发了一种在替代大脑环境中研究人类小胶质细胞的方法。将来源于iPSC的造血祖细胞移植到人源化免疫缺陷小鼠的新生大脑中，会导致这些细胞发生环境依赖性分化，产生小胶质细胞和其他CNS巨噬细胞，获得离体人类小胶质细胞基因标记以及对急性和慢性损伤的反应能力。特别值得注意的是，移植的小胶质细胞对Ab斑块表现出强大的转录反应，而与小鼠小胶质细胞只有部分重叠，这揭示了人类特有的新的Ab应答基因。因此，我们证明了这种嵌合模型提供了一个强大的新体系，可用于探究源于患者的小胶质细胞和基因修饰的小胶质细胞的体内功能。

人类中期妊娠阶段新皮层发育的单细胞转录组图谱

我们对40,000个细胞进行了RNA测序，以创建人类皮层发育的高分辨率单细胞基因表达图谱，提供了先前未得到表征的细胞类型（包括人类亚板神经元）的首个单细胞表征。我们将这些细胞类型与大组织进行了比较，并对技术因素进行了系统分析。这些数据使得将调节元件和转录驱动蛋白连接至单细胞基因表达程序的调节网络反卷积，从而让我们更深入地理解了人类的神经发生、皮层进化和神经精神疾病的细胞基础。我们将细胞周期进程与在神经发生过程中的早期细胞命运决定联系在一起，表明分化发生在转录组连续体上。分化细胞不仅表达一些推动细胞命运的转录因子，还可以在细胞分裂末期之前表达广泛的混合细胞型转录组。通过映射神经精神疾病基因至细胞类型，我们证明自闭症谱系障碍（ASD）、智力障碍（ID）和癫痫中发生了特定细胞类型的失调。我们还开发了一个有助于数据访问和浏览的在线门户，名为CoDEx。

从感知信心和奖励价值中学习的多巴胺能和前额叶基础

在不同的刺激之间进行选择时，个体需要判断该刺激具有的价值，还需要结合个体的感知信心。为了探索这种结合的具体联系，我们在视觉任务中训练了小鼠。小鼠的选择不仅反映了当前的信心和过去的奖励，还反映了过去的信心。它们的行为符合将信号检测与强化学习相结合的模型。在该模型中，被选项的预测价值等于感觉信心和已知价值的乘积。我们通过中脑多巴胺神经元和内侧前额叶皮层神经元的结果前活动，发现了上述变量的精确相关性。但是，只有内侧前额叶皮层神经元的活动与选择结果之间具有因果关系——如果在结果发生前使内侧前额叶皮层失活，则能促进小鼠从结果中学习。多巴胺神经元只在结果出现之后才起因果作用，即当它们编码根据信心分级的回报预测错误时才会影响随后的选择。这些发现揭示的神经信号结合了奖励价值与感觉信心，有利于指导后续的学习。

TREM2在CD33的下游发挥作用，从而在阿尔茨海默病中调节小胶质细胞的病理

小胶质细胞受体CD33和TREM2与阿尔茨海默氏病（AD）的患病风险有关。在此，我们研究了CD33和TREM2的相互联系。本研究显示，在5xFAD小鼠中，敲除CD33减弱了淀粉样β蛋白（Ab）病理，并改善了小鼠的认知状况，但在此基础上敲除TREM2后，这两种现象消失。敲除5xFAD小鼠的TREM2会加重Ab病理和神经退行性病变，但同时也减少了Iba1 +细胞的数量，而在此基础上敲除CD33无法挽救以上情况。小胶质细胞的RNA序列分析显示，与吞噬作用和信号转导（IL-6、IL-8、急性期反应）相关的基因在敲除了CD33的5xFAD小鼠中上调，在敲除了TREM2的5xFAD小鼠中下调。5xFAD；CD33/ 小胶质细胞中的差异化基因表达取决于TREM2的存在，表明TREM2在CD33的下游发挥作用。CD33与TREM2之间的相互联系包括对IL-1b/IL-1RN轴和“受体活性趋化因子”簇中一系列基因的调控。我们的结果应有助于开发靶向这些受体的AD治疗。

ß1-肾上腺素受体的罕见突变影响睡眠/唤醒行为

睡眠对我们的生存至关重要，许多疾病都与长期睡眠质量低下有关。在我们可以利用睡眠来增进健康、改善和缓解与不良睡眠有关的疾病之前，必须对睡眠调节有更深入的了解。我们发现比大多数人需要更少睡眠时间的人发生了b1-肾上腺素能受体基因突变。在体外，这种突变导致对激动剂应答减弱、蛋白稳定性降低且信号传导减弱。在体内，携带相同突变的小鼠表现出短暂的睡眠行为。我们发现该受体在背侧脑桥中高表达，而且这些ADRB1 +神经元在快速眼动（REM）睡眠期和清醒期活跃。激活这些神经元可诱发唤醒，而且这些神经元的活性受到上述突变的影响。这些结果重点突出了b1-肾上腺素能受体在睡眠/唤醒调节中的重要作用。

破坏少突胶质细胞生成会损害成年小鼠的记忆巩固

形成髓磷脂的细胞是少突胶质细胞，其生成贯穿整个生命周期，并受神经活动的调节。在此，我们探究了由经验驱动的少突胶质细胞生成变化对于记忆巩固的重要性。我们发现水迷宫学习试验可促进皮质和相关白质束中的少突胶质生成和髓鞘从头合成。在不影响现有少突胶质细胞的情况下，阻止这些由学习引起的少突胶质细胞生成增加，会损害水迷宫的记忆巩固以及情境式恐惧记忆。这些结果表明，从头开始的髓鞘再生可调节被激活的神经回路，促进协调的活动，这对于记忆巩固非常重要。与之一致的是，情境式恐惧学习增加了海马尖波波纹与皮层纺锤波的耦合，并且当少突胶质细胞生成被抑制时，这些由学习引起的波纹-纺锤波耦合也会受到阻碍。我们的结果确定了一种非神经元形式的神经可塑性，可以在学习后重塑海马-皮质网络，而且这种可塑性是记忆巩固所必需的。

温热感知的传感编码

人类能感知皮肤的温度变化，无论是温热还是凉爽。类似于人类，小鼠的前爪皮肤升温报告的感知阈值低于1C，并且不会将冷暖混淆。我们发现两种多峰C纤维群能传导温暖的信号。升温可激发其中一个纤维群，但却抑制了寒冷驱动的另一纤维群的持续信号传导。在缺乏热敏TRPM2或TRPV1离子通道的情况下，温热感觉减弱，但没有完全消失。此外，无法感知有害高温的trpv1：trpa1：trpm3 /三突变小鼠也能感觉到皮肤升温，尽管感觉的敏感度降低了。与之相反，寒冷驱动的TRPM8通道缺失或采取局部用药的方式沉默该通道，会使小鼠感知温热的能力丧失。既往研究提出了温热感知的标记线模型，即受体仅对温热刺激作出传递信号的反应，但我们的数据不符合该模型，而是支持脊椎动物明确感知皮肤升温的模型是一种保守的双向传感模型。

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